Клеточный цикл: регуляция перехода от G1- к S-фазе. Клеточный цикл

Клеточный цикл – это период жизни клетки от одного деления до другого. Состоит из интерфазы и периодов деления. Продолжительность клеточного цикла у разных организмов разная (у бактерий – 20-30 мин, у клеток эукариот – 10-80 ч).

Интерфаза

Интерфаза (от лат. inter – между, phases – появление) – это период между делениями клетки или от деления до ее гибели. Период от деления клетки до ее гибели характерен для клеток многоклеточного организма, которые после деления утратили способность к нему (эритроциты, нервные клетки и т. п.). Интерфаза занимает приблизительно 90 % времени клеточного цикла.

Интерфаза включает:

1) пресинтетический период (G 1) – начинаются интенсивные процессы биосинтеза, клетка растет, увеличивается в размерах. Именно в этом периоде до смерти остаются клетки многоклеточных организмов, которые утратили способность к делению;

2) синтетический (S) – происходит удвоение ДНК, хромосом (клетка становится тетраплоидной), удваиваются центриоли, если они есть;

3) постсинтетический (G 2) – в основном прекращаются процессы синтеза в клетке, происходит подготовка клетки к делению.

Деление клетки бывает прямым (амитоз) и непрямым (митоз, мейоз).

Амитоз

Амитоз – прямое деление клеток, при котором не образуется аппарат деления. Ядро делится вследствие кольцевой перетяжки. Не происходит равномерного распределения генетической информации. В природе амитозом делятся макронуклеусы (большие ядра) инфузорий, клетки плаценты у млекопитающих. Амитозом могут делиться клетки раковых опухолей.

Непрямое деление связано с образованием аппарата деления. В аппарат деления входят компоненты, которые обеспечивают равномерное распределение хромосом между клетками (веретено деления, центромеры, если есть – центриоли). Деление клетки условно можно разделить на деление ядра (кариокинез ) и деление цитоплазмы (цитокинез ). Последний начинается к концу деления ядра. Наиболее распространены в природе митоз и мейоз. Иногда встречается эндомитоз – непрямое деление, которое происходит в ядре без разрушения его оболочки.

Митоз

Митоз – это непрямое деление клетки, при котором из материнской образуются две дочерние клетки с идентичным набором генетической информации.

Фазы митоза:

1) профаза – происходит уплотнение хроматина (конденсация), хроматиды спирализируются и укорачиваются (становятся заметными в световой микроскоп), исчезают ядрышки и ядерная оболочка, образуется веретено деления, его нити прикрепляются к центромерам хромосом, центриоли делятся и расходятся к полюсам клетки;

2) метафаза – хромосомы максимально спирализированы и располагаются вдоль экватора (в экваториальной пластинке), гомологичные хромосомы лежат рядом;

3) анафаза – нити веретена деления сокращаются одновременно и растягивают хромосомы к полюсам (хромосомы становятся однохроматидными), самая короткая фаза митоза;

4) телофаза – хромосомы деспирализируются, образуются ядрышки, ядерная оболочка, начинается деление цитоплазмы.

Митоз характерен преимущественно для соматических клеток. Благодаря митозу сохраняется постоянство числа хромосом. Способствует увеличению числа клеток, поэтому наблюдается при росте, регенерации, вегетативном размножении.

Мейоз

Мейоз (от греч. мейозис – уменьшение) – это непрямое редукционное деление клетки, при котором из материнской образуются четыре дочерние, располагающие неидентичной генетической информацией.

Различают два деления: мейоз I и мейоз II. Интерфаза I сходна с интерфазой перед митозом. В постсинтетическом периоде интерфазы процессы синтеза белка не прекращаются и продолжаются в профазе первого деления.

Мейоз I:

– профаза I – хромосомы спирализируются, ядрышко и ядерная оболочка исчезают, образуется веретено деления, гомологичные хромосомы сближаются и слипаются вдоль сестринских хроматид (как молния в замке) – происходит конъюгация , при этом образуются тетрады , или биваленты , образуется перекрест хромосом и обмен участками – кроссинговер , потом гомологичные хромосомы отталкиваются одна от другой, но остаются сцепленными в участках, где состоялся кроссинговер; процессы синтеза завершаются;

– метафаза I – хромосомы располагаются вдоль экватора, гомологичные –двухроматидные хромосомы располагаются одна напротив другой по обе стороны экватора;

– анафаза I – нити веретена деления одновременно сокращаются, растягивают по одной гомологичной двухроматидной хромосоме к полюсам;

– телофаза I (если есть) – хромосомы деспирализируются, образуются ядрышко и ядерная оболочка, происходит распределение цитоплазмы (клетки, которые образовались, гаплоидны).

Интерфаза II (если есть): не происходит удвоения ДНК.

Мейоз II:

– профаза II – уплотняются хромосомы, исчезают ядрышко и ядерная оболочка, образуется веретено деления;

– метафаза II – хромосомы располагаются вдоль экватора;

– анафаза II – хромосомы при одновременном сокращении нитей веретена деления расходятся к полюсам;

– телофаза II – деспирализируются хромосомы, образуются ядрышко и ядерная оболочка, делится цитоплазма.

Мейоз происходит перед образованием половых клеток. Позволяет при слиянии половых клеток сохранять постоянство числа хромосом вида (кариотип). Обеспечивает комбинативную изменчивость.

Находясь в высокой концентрации, предотвращает активацию протеинкиназ CDK4 или CDK6 циклинами D1 , или . В таких условиях клетка остается в фазе G0 или ранней фазе G1 до получения митогенного стимула. После адекватной стимуляции происходит уменьшение концентрации ингибитора p27 на фоне возрастания внутриклеточного содержания циклинов D. Это сопровождается активацией CDK и, в конечном счете, фосфорилированием белка pRb , освобождением связанного с ним фактора транскрипции E2F и активацией транскрипции соответствующих генов.

На этих ранних стадиях фазы G1 клеточного цикла концентрация белка p27 все еще остается довольно высокой. Поэтому после прекращения митогенной стимуляции клеток содержание этого белка быстро восстанавливается до критического уровня и дальнейшее прохождение клеток через клеточный цикл блокируется на соответствующем этапе G1. Эта обратимость возможна до тех пор, пока фаза G1 в своем развитии не достигает определенной стадии, называемой точкой перехода , после прохождения которой клетка становится коммитированной к делению, и удаление факторов роста из окружающей среды не сопровождается ингибированием клеточного цикла. Хотя с этого момента клетки становятся независимыми от внешних сигналов к делению, они сохраняют способность к самоконтролю клеточного цикла.

На ранних стадиях клеточного цикла здоровые клетки могут распознавать повреждения ДНК и реагировать на них задержкой прохождения клеточного цикла в фазе G1 до репарации повреждений. Например, в ответ на повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым светом или ионизирующей радиацией, белок p53 индуцирует транскрипцию гена белка p21 . Повышение его внутриклеточной концентрации блокирует активацию CDK2 циклинами E или . Это останавливает клетки в поздней фазе G1 или ранней S-фазе клеточного цикла. В это время клетка сама определяет свою дальнейшую судьбу - если повреждения не могут быть устранены, она вступает в

Рост тела человека обусловлен увеличением размера и количества клеток, при этом последнее обеспечивается процессом деления, или митозом. Пролиферация клеток происходит под воздействием внеклеточных факторов роста, а сами клетки проходят через повторяющуюся последовательность событий, известную как клеточный цикл.

Различают четыре основные фазы : G1 (пресинтетическая), S (синтетическая), G2 (постсинтетическая) и М (митотическая). Затем следует разделение цитоплазмы и плазматической мембраны, в результате чего возникают две одинаковые дочерние клетки. Фазы Gl, S и G2 входят в состав интерфазы. Репликация хромосом происходит во время синтетической фазы, или S-фазы.
Большинство клеток не подвержено активному делению, их митотическая активность подавляется во время фазы GO, входящей в состав фазы G1.

Продолжительность М-фазы составляет 30-60 мин, в то время как весь клеточный цикл проходит примерно за 20 ч. В зависимости от возраста нормальные (не опухолевые) клетки человека претерпевают до 80 митотических циклов.

Процессы клеточного цикла контролируются последовательно повторяющимися активацией и инактивацией ключевых ферментов, называемых цик дин зависимыми протеинкиназами (ЦЗК), а также их кофакторов - циклинов. При этом под воздействием фосфокиназ и фосфатаз происходят фосфорилирование и дефосфорилирование особых циклин-ЦЗК-комплексов, ответственных за начало тех или иных фаз цикла.

Кроме того, на соответствующих стадиях подобные ЦЗК-белки вызывают уплотнение хромосом, разрыв ядерной оболочки и реорганизацию микротрубочек цитоскелета в целях формирования веретена деления (митотического веретена).

G1-фаза клеточного цикла

G1-фаза - промежуточная стадия между М- и S-фазами, во время которой происходит увеличение количества цитоплазмы. Кроме того, в конце фазы G1 расположена первая контрольная точка, на которой происходят репарация ДНК и проверка условий окружающей среды (достаточно ли они благоприятны для перехода к S-фазе).

В случае если ядерная ДНК повреждена, усиливается активность белка р53, который стимулирует транскрипцию р21. Последний связывается со специфическим циклин-ЦЗК-комплексом, ответственным за перевод клетки в S-фазу, и тормозит её деление на стадии Gl-фазы. Это позволяет репарационным ферментам исправить повреждённые фрагменты ДНК.

При возникновении патологий белка р53 репликация дефективной ДНК продолжается, что позволяет делящимся клеткам накапливать мутации и способствует развитию опухолевых процессов. Именно поэтому белок р53 часто называют «стражем генома».

G0-фаза клеточного цикла

Пролиферация клеток у млекопитающих возможна только при участии секретируемых другими клетками внеклеточных факторов роста , которые оказывают своё воздействие через каскадную сигнальную трансдукцию протоонкогенов. Если во время фазы G1 клетка не получает соответствующих сигналов, то она выходит из клеточного цикла и переходит в состояние G0, в котором может находиться несколько лет.

Блок G0 происходит при помощи белков - супрессоров митоза, один из которых - ретинобластомный белок (Rb-белок), кодируемый нормальными аллелями гена ретинобластомы. Данный белок прикрепляется кособым регуляторным протеинам, блокируя стимуляцию транскрипции генов, необходимых для пролиферации клеток.

Внеклеточные факторы роста разрушают блок путём активации Gl-специфических циклин-ЦЗК-комплексов , которые фосфорилируют Rb-белок и изменяют его конформацию, в результате чего разрывается связь с регуляторными белками. При этом последние активируют транскрипцию кодируемых ими генов, которые запускают процесс пролиферации.

S фаза клеточного цикла

Стандартное количество двойных спиралей ДНК в каждой клетке, соответствующее диплоидному набору одноцепочечных хромосом, принято обозначать как 2С. Набор 2С сохраняется на протяжении фазы G1 и удваивается (4С) во время S-фазы, когда синтезируется новая хромосомная ДНК.

Начиная с конца S-фазы и до М-фазы (включая фазу G2) каждая видимая хромосома содержит две плотно связанные друг с другом молекулы ДНК, называемые сестринскими хроматидами. Таким образом, в клетках человека начиная с конца S-фазы и до середины М-фазы присутствуют 23 пары хромосом (46 видимых единиц), но 4С (92) двойные спирали ядерной ДНК.

В процессе митоза происходит распределение одинаковых наборов хромосом по двум дочерним клеткам таким образом, чтобы в каждой из них содержалось по 23 пары 2С-молекул ДНК. Следует отметить, что фазы G1 и G0 - единственные фазы клеточного цикла, во время которых в клетках 46 хромосомам соответствует 2С-набор молекул ДНК.

G2-фаза клеточного цикла

Вторая контрольная точка , на которой проверяется размер клетки, находится в конце фазы G2, расположенной между S-фазой и митозом. Кроме того, на данной стадии, прежде чем перейти к митозу, происходит проверка полноты репликации и целостности ДНК. Митоз (М-фаза)

1. Профаза . Хромосомы, каждая из которых состоит из двух одинаковых хроматид, начинают уплотняться и становятся видимыми внутри ядра. На противоположных полюсах клетки вокруг двух центросом из волокон тубулина начинает образовываться веретеноподобный аппарат.

2. Прометафаза . Происходит разделение мембраны ядра. Вокруг центромер хромосом формируются кинетохоры. Волокна тубулина проникают внутрь ядра и концентрируются вблизи кинетохор, соединяя их с волокнами, исходящими из центросом.

3. Метафаза . Натяжение волокон заставляет хромосомы выстраиваться посередине в линию между полюсами веретена, формируя тем самым метафазную пластинку.

4. Анафаза . ДНК центромер, разделённая между сестринскими хроматидами, дуплицируется, хроматиды разделяются и расходятся ближе к полюсам.

5. Телофаза . Разделённые сестринские хроматиды (которые с этого момента считают хромосомами) достигают полюсов. Вокруг каждой из групп возникает ядерная мембрана. Уплотнённый хроматин рассеивается и происходит формирование ядрышек.

6. Цитокинез . Клеточная мембрана сокращается и посередине между полюсами образуется борозда дробления, которая со временем разделяет две дочерние клетки.

Цикл центросомы

Во время фазы G1 происходит разделение пары центриолей, сцепленных с каждой центросомой. На протяжении S- и G2-фаз справа от старых центриолей формируется новая дочерняя центриоль. В начале М-фазы центросома разделяется, две дочерние центросомы расходятся к полюсам клетки.

В S-фазе происходит удвоение хромосом и центросом (клеточных центров).

Основные события

G 1 -фаза

Фаза G 1 наиболее важна с точки зрения контроля условий, в которых находится клетка. Её продолжительность в значительной мере определяется внешними условиями и сигналами от других клеток. Если условия не благоприятны для деления, то клетка задерживает прохождение через фазу G 1 и даже может уйти в особое покоящееся состояние - G 0 -фазу . В этом состоянии клетки могут пребывать дни, недели и даже годы до возобновления пролиферации . Многие клетки находятся в G 0 вплоть до собственной смерти или смерти организма. В ранней фазе G 1 есть важная контрольная точка клеточного цикла , известная как точка рестрикции у млекопитающих или Старт у дрожжей . Если условия благоприятны и клетка получает от соседей сигналы роста и деления, то клетки проходят эту точку и после неё становятся коммитированными к удвоению ДНК, даже если внешние сигналы роста и деления исчезают .

В позднем митозе и G 1 -фазе начинается процесс инициации репликации ДНК: на ориджинах репликации (точках начала репликации) собирается мультибелковый пререпликативный комплекс . Иногда этот этап называют авторизацией (licensing) точек начала репликации, потому что инициация удвоения ДНК затрагивает только те точки, с которыми связан пререпликативный комплекс .

S-фаза

В S-фазе, наряду с ростом клетки, происходят два важных события: удваиваются хромосомы и центросомы. На удвоение хромосом приходится значительная часть клеточного цикла. Репликация ДНК активируется ровно один раз в клеточный цикл специальными циклинзависимыми киназами . В S-фазе компоненты пререпликативного комплекса, собравшегося на ориджинах репликации в фазе G 1 , инициируют сборку более крупного комплекса - преинициаторного комплекса. Он расплетает спираль ДНК и загружает на неё ДНК-полимеразы и другие белки репликации ДНК. После сборки преинициаторного комплекса компоненты пререпликативного комплекса диссоциируют , и сборка этого комплекса становится невозможной до следующей G 1 -фазы. Таким образом, точки начала репликации могут быть активированы только один раз за цикл .

Удвоение центросом начинается с инициации формирования новых центриолей около бывших дочерней и материнской центриолей при переходе клетки из фазы G 1 в S-фазу. В ходе фаз S и G 2 процентриоли растут до тех пор, пока не достигнут размеров исходных центриолей. При окончании роста образуется диплосома - одна из предшествующих центриолей с новосинтезированной центриолью, причём бывшая дочерняя центриоль становится материнской, а бывшая материнская центриоль сохраняет свой статус. В диплосоме центриоли перпендикулярны друг другу. По мере прохождения митоза расстояние между материнской и дочерней центриолями в каждой диплосоме увеличивается до тех пор, пока к концу анафазы диплосомы не разделяются. При разделении центриолей в диплосоме каждая из них окружается перицентриолярным материалом . Описанная последовательность событий составляет центросомный цикл .

G 2 -фаза

Фаза G 2 - это период быстрого клеточного роста и синтеза белка , в ходе которого клетка готовится к последующему делению . Интересно, что G 2 -фаза не является необходимой: клетки некоторых типов, например, клетки зародыша лягушки Xenopus и некоторых раковых опухолей переходят к митозу сразу после удвоения ДНК, то есть S-фазы. Механизмы регуляции фазы G 2 изучены недостаточно. По одной из гипотез, продолжительность G 2 -фазы регулируется размером клетки. Такой механизм контроля был описан у дрожжей Schizosaccharomyces pombe . Биохимически фаза G 2 завершается, когда достигается пороговая концентрация активного комплекса циклина B1 с циклинзависимой киназой 1 (Cdk1), также известного как фактор стимуляции созревания (англ. Maturation promoting factor ). В фазе G 2 имеется контрольная точка, которая останавливает клетки в фазе G 2 при обнаружении повреждений в ДНК. Этот эффект достигается ингибированием активности Cdk1 .

Видео по теме

Примечания

1. , с. 1623.
2. , с. 1642.
3. Figure 1 . Aurora-A: the maker and breaker of spindle poles . Journal of Cell Science. Проверено 11 декабря 2012. Архивировано 11 мая 2012 года.
4. Chrétien D. , Buendia B. , Fuller S. D. , Karsenti E. Reconstruction of the centrosome cycle from cryoelectron micrographs. (англ.) // Journal of structural biology. - 1997. - Vol. 120, no. 2 . - P. 117-133. - DOI :10.1006/jsbi.1997.3928 . - PMID 9417977 . [исправить ]
5. Kuriyama R. , Borisy G. G. Centriole cycle in Chinese hamster ovary cells as determined by whole-mount electron microscopy. (англ.) // The Journal of cell biology. - 1981. - Vol. 91, no. 3 Pt 1 . - P. 814-821. - PMID 7328123 . [исправить ]
6. Vorobjev I. A. , Chentsov Yu S. Centrioles in the cell cycle. I. Epithelial cells. (англ.) // The Journal of cell biology. - 1982. - Vol. 93, no. 3 . - P. 938-949. -